Конфликт, възникнал в резултат на мексиканското негодувание заради анексията на Тексас и САЩ граничен спор, Мексико-американската война представлява единственият голям военен спор между двете нации. Войната се води предимно в североизточна и централна част на Мексико и води до решителна американска победа. В резултат на войната Мексико е принуден да отстъпи своите северни и западни провинции, които днес представляват значителна част от западните Съединени щати.
Причините за мексиканско-американската война могат да бъдат проследени до Тексас, спечелил независимостта си от Мексико през 1836г. През следващите девет години мнозина в Тексас са се привързали към присъединяването към Съединените щати, но Вашингтон не предприема действия поради опасения от увеличаване на конфликта в секциите и гнева на Мексико. През 1845 г., след избора на кандидат за анексиране, Джеймс К. Полк, Тексас е приет в Съюза. Малко след това започна спор с Мексико за южната граница на Тексас. И двете страни изпращат войски в района и на 25 април 1846 г. мексикански войски е нападнат американски конни патрул, воден от капитан Сет Торнтън. След "аферата Торнтън" Полк поиска Конгреса за обявяване на война, който беше издаден на 13 май.
На 8 май 1846г. Бриг. Ген Захари Тейлър се движеше към облекчаване на Форт Тексас, когато беше прихванат в Пало Алто от мексиканските войски под ген. Мариано Ариста. В последвалата битка Тейлър побеждава Ариста. Битката продължи на следващия ден в Ресака де ла Палма, с мъже на Тейлър, които карат мексиканците обратно през Рио Гранде. Подсилен, Тейлър напредна в Мексико и след тежки битки, пленен Монтерей. Когато битката приключила, Тейлър предложил на мексиканците двумесечно примирие в замяна на града. Този ход разгневи Полк, който започна да съблича армията от мъже на Тейлър за използване в нахлуващия централен Мексико. Кампанията на Тейлър приключи през февруари 1847 г., когато неговите 4500 мъже спечелиха невероятна победа над 15 000 мексиканци на Битката при Буена Виста.
В средата на 1846 г. генерал Стивън Керни е изпратен на запад с 1700 мъже, за да превземе Санта Фе и Калифорния. Междувременно военноморските сили на САЩ, командвани от комодор Робърт Стоктън, слязоха на брега на Калифорния. С помощта на американски заселници те бързо превзеха градовете по крайбрежието. В края на 1846 г. те подпомогнаха изтощените войски на Керни, когато излязоха от пустинята и заедно принудиха окончателното предаване на мексиканските сили в Калифорния.
На 9 март 1847г. Генерал Уинфийлд Скот кацнаха 10 000 мъже извън Веракрус. След a кратка обсада, той превзел града на 29 март. Придвижвайки се във вътрешността си, неговите сили побеждават по-голяма мексиканска армия в Серо Гордо. Докато армията на Скот се приближи до Мексико Сити, те се бориха с успешни ангажименти в Контрерас, Churubusco, и Молино дел Рей. На 13 септември 1847 г. Скот започва атака срещу самия Мексико Сити, нападение на замъка Чапултепек и превземане на портите на града. След окупацията на Мексико Сити, боевете ефективно приключиха.
Войната завършва на 2 февруари 1848 г. с подписването на Договор на Гуадалупе Идалго. Този договор преотстъпи на САЩ земята, която сега включва щатите Калифорния, Юта и Невада, както и части от Аризона, Ню Мексико, Вайоминг и Колорадо. Мексико също се отказа от всички права на Тексас. По време на войната 1773 американци са убити в действие и 4 152 са ранени. Мексиканските отчети за жертвите са непълни, но според изчисленията приблизително 25 000 са убити или ранени между 1846-1848.